制備無定形固體分散體是解決口服藥物在胃腸道pH范圍內的溶解性存在pH依賴或溶解性差的問題之一，而在研發(fā)過程中，體內可行性評估最為復雜、困難，需要綜合藥物關鍵性質、體外有效評價指標和體內生理條件等多方面因素，而借助軟件預測體內表現(xiàn)情況評估可行性，可減少臨床試驗次數(shù)，極大節(jié)約藥物研究時間及成本。
 

本文將分析文章“In Vitro-In Silico Tools for Streamlined Development of Acalabrutinib Amorphous Solid Dispersion Tablets”中Gasroplus軟件在阿卡替尼無定形固體分散體開發(fā)中的應用，總結Gastroplus軟件體內預測的關鍵點，為后續(xù)相應類型改良型藥物的開發(fā)提供思路。

01 阿卡替尼上市品（Calquenc）分析

Calquence當與質子泵抑制劑或胃酸減少劑（ARAs）一起服用時，血漿藥物濃度-時間曲線（AUC）下的面積減少43%。

進行阿卡替尼無定形固體分散體改良型新藥的開發(fā)，減少與質子泵抑制劑或胃酸減少劑藥物-藥物相互作用，提高患者順應性。
 

阿卡替尼無定形固體分散體在模擬胃部pH升高至pH6.0（假定同ARAs一同服用時，胃部pH值），其飽和溶解度約為結晶型阿卡替尼的5倍，模擬生理條件的溶出也較上市品快；在此基礎上進行利用Gastroplus軟件建立模型進行體內預測評估其可行性，模型建立參數(shù)如下：
 

* 比格犬體重為10kg；比格犬服用法莫替丁（famotidine，ARAs）胃部pH設定為pH6.0，服用五肽胃泌素（pentagastrin）胃部pH設定為pH2.0
 

空腹條件下比格犬生理條件pH如下：
 

* 為預測更為準確，固體分散體相應生理條件pH值調節(jié)為其表面pH值
 

文章中模擬固體分散體片和Calquence膠囊同法莫替?。╢amotidine，ARAs）、五肽胃泌素（pentagastrin）服用血藥濃度時間曲線如下：
 

PK參數(shù)值匯總如下：
 

結論：上述動物模型體內預測初步確定了阿卡替尼固體分散體片開發(fā)，可有效減少與質子泵抑制劑或胃酸減少劑藥物-藥物相互作用；后續(xù)還需進行人體臨床實驗進行確認。
 

03 Gastroplus軟件模擬重現(xiàn)

小編采用文章中模型建立參數(shù)值及文獻調研值，運用Gastroplus軟件進行重現(xiàn)，建立的模型預測結果基本與文章模擬結果一致，模擬結果詳細如下：

*P為五肽胃泌素（pentagastrin），F(xiàn)為法莫替?。╢amotidine，ARAs）
 

04 結論
 

在模型建立過程中小編總結了阿卡替尼固體分散體體內準確預測的關鍵點，希望可以為后續(xù)相關類型改良型藥物的開發(fā)提供思路：

• 需明確影響藥物吸收的原因；如：生理條件pH值改變影響藥物的溶解性；代謝酶的相互競爭抑制作用等；

  需制定有效的體外評價方法；如：若確定生理條件pH值改變?yōu)橛绊懰幬镂盏脑?，針對性開發(fā)提升藥物相應pH溶解性的新劑型，并設計如不同pH條件下飽和溶解度測定，模擬生理條件溶出曲線測定等有效的體外評價方法；

• 需合理假定生理條件改變情況，如胃酸減少劑對胃部pH改變，胃部液體體積等；

• 需有口服溶液或注射劑血藥濃度-時間曲線實驗值，合理假設pk模型，確定模型建立所需的pK參數(shù)值；

• 動物實驗可驗證模型的準確性，但需注意人體與動物生理條件的差異對模型預測準確性的影響。

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